Derribando barreras: El Consorcio Latinoamericano para la investigación genética de la enfermedad de Parkinson (LARGE-PD)

No hay ninguna duda de que desde la secuenciación del genoma humano en el año 2003, la investigación genética ha permitido grandes avances en la comprensión de los procesos asociados a enfermedades complejas. Estos estudios han identificado genes en los cuales existen tanto variantes causales como variantes que modulan el riesgo a desarrollar ciertas enfermedades. Sin embargo, uno de los grandes fallos de todo este trabajo ha sido la falta de diversidad en las poblaciones que se han estudiado. Hasta el año 2016, la proporción de participantes en estudios genéticos que no pertenecían a poblaciones Europeas (o derivadas de Europeas) fue solo del 19%, con algunos grupos como los Latinos representados por menos del 1% de los participantes. Esta estrategia Euro-céntrica tendrá sin ninguna duda grandes repercusiones aumentando las disparidades tanto en investigación como en la salud entre las distintas poblaciones.

Por desgracia, este mismo patrón se repite en los estudios genéticos en la enfermedad de Parkinson (EP), donde la inclusión de Latinos ha sido y sigue siendo muy baja, a pesar de que el riesgo a desarrollar la enfermedad podría ser más elevado según estudios en Latinos que viven en Estados Unidos.  Para atajar este problema de falta de diversidad y para entender que factores de riesgo podrían estar involucrados en el incremento del riesgo a EP en los Latinos hemos, durante la última década, creado el Consorcio Latinoamericano para la investigación genética de la enfermedad de Parkinson (LARGE-PD). LARGE-PD es una colaboración en rápido crecimiento entre nuestro grupo en Seattle e investigadores actualmente en nueve instituciones en 6 países a lo largo de América del Sur (Argentina, Brazil, Colombia, Ecuador, Perú y Uruguay). Cada institución utiliza criterios de diagnóstico uniformes, así como recoge variables tanto clínicas como demográficas de forma estandarizada. El objetivo inicial del proyecto fue la generación de la primera cohorte masiva de Latinos con EP y controles. Gracias a la financiación de la Parkinson’s Disease Foundation en la actualidad hemos reclutado casi 4,000 individuos. Esta cohorte provee un recurso único para realizar análisis genéticos en estas poblaciones tan poco representadas.

Ya hemos comenzado a analizar esta cohorte y hasta la fecha hemos encontrado que las variantes más comúnmente asociadas a EPen poblaciones de origen Europeo aparecen en mucha menos frecuencia en Latinoamérica ysin embargo existen variantes nuevas en estos mismos genes que son más comunes en pacientes de ciertas poblaciones en estos países. Esto nos indica que la estructura genética del Parkinson en Latinos podría ser diferente con respecto a otras poblaciones. Esta observación ya se ha realizado en otras enfermedades como el cáncer o el asma. Además esto sugiere que nuevos genes asociados a EP podrían estar “ocultos” en pacientes de origen no-Europeo, y por lo tanto su estudio podría proveernos  de nuevas piezas que nos ayuden a mejorar nuestro conocimiento sobre las causas de esta enfermedad tan compleja.

Durante los próximos tres años, y gracias a una nueva beca de la Parkinson’s Disease Foundation, estaremos llevando a cabo el primer estudio genético a gran escala en Latinos. Este estudio permitirá la identificación de factores de riesgo genético específicos de esta población. Además estaremos estudiando varias familias de LARGE-PD con varios afectados para intentar identificar nuevos genes, o sea “nuevas piezas”, que ayuden a explicar el proceso neurodegenerativo que ocurre en los pacientes de Parkinson. Para poder replicar todo estos resultados de Latinoamérica, hemos comenzado a reclutar pacientes y controles Latinosaquí en Estados Unidos, en colaboración con varios centros especializados en movimientos anormales además de centros y fundaciones de apoyo a pacientes de Parkinson a lo largo de todo el país.

Estoy convencido de que no mejorar la inclusión de estas y otras poblaciones minoritarias en futuros estudios genéticos tendrá consecuencias muy negativas en los Latinos. Por ejemplo el desconocimiento de los factores genéticos que causan PD en Latinos limitará la utilidad de pruebas genéticas en la clínica, al igual que restringirá nuestra habilidad para poder adaptar tratamientos tanto existentes como nuevos, basándonos en el perfil genético del paciente como parte de la llamada medicina de precisión o personalizada.

There is no question that since the human genome was fully sequenced in 2003, genetic studies have allowed huge advances in the understanding of complex diseases. These studies have identified many genes that harbor both causal and risk-modifying variants, which has improved our understanding of a wide variety of disorders. However, a major shortcoming of this work is the limited diversity of the study populations. By 2016 the overall proportion of non-European derived participants in large genetic studies was only 19%, and representation from some groups such as Latinos remained below 1%. This Euro-centric approach will without a doubt widen disparities in research and health.

Unfortunately, these patterns also hold true for genetic studies of Parkinson’s disease (PD) where inclusion of Latinos has been and remains particularly low, despite the fact that the risk for developing the disease has been suggested to be elevated in Latinos living in the US. To address this lack of diversity and understand the risk factors that may be increasing the risk of PD in Latinos we have, over the past decade, created the Latin American Research Consortium on the Genetics of PD (LARGE-PD). LARGE-PD is a rapidly-expanding collaboration between our group in Seattle and investigators currently at nine institutions in six countries across South America (Argentina, Brazil, Colombia, Ecuador, Peru and Uruguay). Each site uses uniform diagnostic criteria and collects a standardized set of clinical and demographic variables. The initial goal of the project was to generate the first large PD case-control sample of Latinos. Thanks to funding from the Parkinson’s Disease Foundation to date we have enrolled nearly 4,000 individuals. This cohort provides a unique resource for genetic analysis in previously understudied populations.

We have started to study this cohort and what we have seen so far is that some of the most common PD-associated variants discovered in populations of European origin occur at a substantially lower frequency in Latin America and there are novel variants in those same genes that are common in patients from certain populations in these countries. Thus the genetic architecture of PD might differ between Latinos and other population groups. The same have been shown in several other diseases including cancer and asthma.  This also suggests that new PD-related genes could be “hiding” in PD patients of non-European origin and their study will provide new pieces that may increase our knowledge about the causes of this complex disorder.

In the next three years, and thanks to a new grant from the PDF, we will be performing the first large-scale PD genetic study in Latinos to date. This study will help identify population specific genetic risk factors in Latinos. We will be also studying several large families from LARGE-PD to try to identify new genes, thus “new players” that may help shaping the neurodegenerative process occurring in all patients with PD. In order to replicate our results from Latino America we have also begun to recruit a Latino PD case-control sample here in the US in collaboration with several movement disorder centers, as well as patient support centers and foundations, across the country.

I believe that failure to improve the inclusiveness of future studies could have several negative consequences for Latinos. For example, not knowing the genetic profile of PD in Latinos will limit the utility of clinical genetic tests and will restrict the use of genetic information to tailor current and new treatments as part of the so-called precision or personalized medicine.

Ignacio F. Mata, PhD, presented two posters at the 4th World Parkinson Congress including one at the Hot Topics session. He is an Acting Assistant Professor of Neurology at the University of Washington and Research Biologist at the Geriatric Education and Clinical Center within the VA Puget Sound Health Care System (Seattle, WA) 

To find out more on how you can participate in his study, click on the images above.

Twitter: @NachoGenePD

Ideas and opinions expressed in this post reflect that of the authors solely. They do not reflect the opinions or positions of the World Parkinson Coalition®.